Ανεπάρκεια αφυδρογονάσης 6-φωσφορικής γλυκόζης και COVID-19

Θεοδώρα Λιακοπούλου-Τσιτσιπή
Διευθύντρια Α’ Παιδιατρικής Κλινικής, ΙΑΣΩ Παίδων

Πώς σχετίζεται η συγκεκριμένη ανεπάρκεια με τον Sars-Cov-2 και τι γνωρίζει σήμερα η επιστημονική κοινότητα για τα δύο αυτά δεδομένα;

Η πανδημία COVID-19 έχει προκαλέσει μέχρι τώρα περισσότερα από 158 εκατομμύρια κρούσματα και περισσότερους από 3,5 εκατομμύρια θανάτους παγκόσμια. Ο Sars-Cov-2, ο παθογόνος παράγοντας της COVID-19, έχει γίνει το κέντρο της παγκόσμιας προσοχής, σχετίζεται με διαταραχή στην ισορροπία της οξειδοαναγωγής, προκαλεί υπερφλεγμονή και καταιγίδα κυτοκινών, που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. H ανεπάρκεια αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G-6-P-D) είναι η πιο συχνή ενζυμοπάθεια παγκοσμίως. Οι ασθενείς με ανεπάρκεια G-6-P-D μπορεί να αναπτύξουν οξεία αιμολυτική αναιμία μετά από έκθεση σε οξειδωτικό στρες (ορισμένα τρόφιμα-φάρμακα-βακτηριακές λοιμώξεις ή ιογενείς, συμπεριλαμβανομένων και των κορονοϊών). Ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα με ανεπάρκεια G-6-P-D ήταν πιο ευαίσθητα σε λοίμωξη και θάνατο από ανθρώπινο κορονοϊό HCov229E, ένα κοινό παθογόνο για λοίμωξη του αναπνευστικού. Από την έναρξη της πανδημίας COVID-19 και με δεδομένο ότι ορισμένα άτομα νοσούν σοβαρά, ενώ άλλοι είναι ασυμπτωματικοί, τέθηκε το ερώτημα συσχέτισης ανεπάρκειας G-6-P-D με τον Sars-Cov-2, σε ό,τι αφορά τη μόλυνση, ευαισθησία, βαρύτητα και θνησιμότητα της νόσου.

Ανεπάρκεια G-6-P-D

Το ερυθροκύτταρο συνιστά ένα μοναδικό εξελικτικό πρότυπο αποκλειστικά σχεδιασμένο για μεταφορά οξυγόνου στους ιστούς. Για τη λειτουργική αυτή σκοπιμότητα «θυσιάστηκαν» πολύτιμα δομικά χαρακτηριστικά των προγονικών του κυττάρων. Το ώριμο ερυθροκύτταρο, μολονότι ανίκανο για πρωτεϊνοσύνθεση, οξειδωτική φωσφορυλίωση και de novo σύνθεση πυρηνικών οξέων και λιπιδίων, εμφανίζεται ως μεταβολικά ενεργό κύτταρο, που εκπληρώνει την αποστολή του για περίπου 120 ημέρες. Έτσι, παρά την αδυναμία του να ανανεώνει τις δομικές και ενζυμικές πρωτεΐνες του, διατηρεί το δισκοειδές σχήμα του και τη λειτουργία των συστημάτων άντλησης κατιόντων, συνθέτει γλουταθειόνη, διατηρεί επιθυμητή συγκέντρωση αδενινονουκλεοτιδίων και προστατεύει την αιμοσφαιρίνη από μετατροπή σε μεθαιμοσφαιρίνη και οξειδωτική αποδόμηση. Στις λειτουργίες αυτές το ερυθροκύτταρο υποστηρίζεται από την πλέον αρχέγονη και κοινή για όλα τα κύτταρα μεταβολική οδό, τη γλυκόλυση, όπου, καταβολίζοντας γλυκόζη και γαλακτικό οξύ, επιτυγχάνει να εξασφαλίσει «φορέα» εύκολα χρησιμοποιήσιμης ενέργειας (ΑΤΡ), ενισχύει το ενδοκυτταρικό αναγωγικό περιβάλλον (NADPH) και ρυθμίζει τη συγγένεια αιμοσφαιρίνης-οξυγόνου.

Ως παρακύκλωμα της αναερόβιας γλυκολυτικής οδού (ΕΜΡ) εμφανίζεται μια οξειδωτική γλυκολυτική οδός, γνωστή ως εξοζομονοφωσφορική οδός (ΗΜΡ), που χρησιμοποιεί περίπου 10% της αρχικής πρώτης ύλης και επιτυγχάνει να διατηρεί τη γλουταθειόνη σε αναγωγική κατάσταση και να προμηθεύει υπόστρωμα (πεντόζες) για τη σύνθεση νουκλεοτιδίων. Η αναερόβια γλυκολυτική οδός καταλύεται από 11 ένζυμα (σημαντικός ο ρόλος της πυροσταφυλικής κινάσης – ΡΚ), ενώ στην οξειδωτική γλυκολυτική οδό σημαντικός είναι ο ρόλος της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G-6-P-D), η ανεπάρκεια της οποίας αποτελεί τη συχνότερη των ερυθροκυτταρικών ενζυμοπαθειών (Εικ. 1).

Οι ενζυμοπάθειες της αναερόβιας γλυκόλυσης χαρακτηρίζονται από χρόνια αιμολυτική αναιμία, ενώ αυτές της οξειδωτικής γλυκολυτικής οδού συνήθως χαρακτηρίζονται από ευαισθησία σε οξειδωτικούς παράγοντες, που συνεπάγονται οξέα αιμολυτικά επεισόδια.

Η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης είναι μια από τις πιο συχνές ανθρώπινες ενζυματικές παθήσεις και κληρονομείται με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τρόπο (υπεύθυνο γονίδιο στο μακρύ σκέλος του Χ χρωμοσώματος – περιοχή Χq28). Περισσότερες από 300 μεταλλάξεις και πολυμορφισμοί έχουν ταυτοποιηθεί, που χρησίμευσαν στην αναγνώριση G-6-P-D απλοτύπων. Πληθυσμιακές και εκτεταμένες επιδημιολογικές μελέτες σε διάφορους πληθυσμούς και πειραματικές εργασίες έδειξαν ότι οι φορείς ανεπάρκειας G-6-P-D έχουν προστασία έναντι της ελονοσίας και πιθανότατα το υψηλό ποσοστό φορείας να οφείλεται και σε φυσική επιλογή έναντι της ελονοσίας.

Περίπου 400 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως παρουσιάζουν οποιαδήποτε από αυτές τις μεταλλάξεις, ως επί το πλείστον ασυμπτωματικά, καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Ωστόσο, οποιοδήποτε από αυτά τα άτομα μπορεί να αναπτύξει οξεία και ενίοτε σοβαρή αιμολυτική αναιμία. Άτομα με σοβαρή ανεπάρκεια εμφανίζουν κλινικά συμπτώματα οξείας αιμόλυσης, όταν συνυπάρχουν ειδικές συνθήκες (νεογνική ηλικία, φάρμακα, τοξικές ουσίες, τρόφιμα, όπως π.χ. κουκιά-φάβα, οξέωση ή μεταβολικές διαταραχές και κυρίως λοιμώξεις) (Εικ. 2).

Ο υψηλότερος επιπολασμός ανεπάρκειας G-6-P-D αφορά την Αφρική, την περιοχή της Μεσογείου και την Ασία (κυρίως Αραβική Χερσόνησο και Τροπική Αφρική). Υπάρχει ο αφρικανικός και ο μεσογειακός τύπος ανεπάρκειας G-6-P-D. Ο μεσογειακός απαντά κυρίως σε μεσογειακές χώρες, Μέση Ανατολή και Ινδία και συνοδεύεται από πλήρη σχεδόν ενζυμική ανεπάρκεια και είναι ο πιο συχνός τύπος στην Ελλάδα, με ποσοστό φορέων περίπου 5% του πληθυσμού. Υπάρχουν επίσης πέντε κατηγορίες, ανάλογα με τη βαρύτητα της ανεπάρκειας κατά WHO (Class I, II, III, IV, V), με τις Ι και ΙΙ πιο σοβαρές και δραστικότητα ενζύμου κάτω από 10% (χρόνια μη σφαιροκυτταρική αναιμία – διαλείποντα αιμολυτικά επεισόδια).

Σχέση ανεπάρκειας G-6-P-D και COVID-19

Σημαντικός αριθμός μελετών αναφέρεται στην ανεπάρκεια G-6-P-D και την εμπλοκή της στην COVID-19 και την έκβασή της. Η παγκόσμια εξάπλωση της COVID-19, ειδικά σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό ανεπάρκειας G-6-P-D, επιβάλλει τη διερεύνηση για πιθανή συσχέτιση. Σε μελέτη διαπιστώθηκε ότι σε ανεπάρκεια ενζύμου αυξήθηκε η μόλυνση των κυττάρων με ανθρώπινο κορονοϊό 229Ε (HCov 229E). Διαπιστώθηκε in vitro ότι η παραγωγή ιοσωματίων στα ανεπαρκή κύτταρα ήταν υψηλότερη, υποδεικνύοντας ότι η δραστικότητα G-6-P-D ρυθμίζει αυτή την παραγωγή. Ο Sars-Cov-2 μπορεί να έχει παρόμοια επίδραση. Στη Σαουδική Αραβία, ο επιπολασμός ανεπάρκειας G-6-P-D είναι 23% στους άνδρες και 13% στις γυναίκες (85% αυτών οφείλεται στον σοβαρό μεσογειακό τύπο, με <10% δραστικότητα ενζύμου). Μία in vivo μελέτη έδειξε ότι κύτταρα ανεπαρκή είναι πιο ευάλωτα σε λοίμωξη από ανθρώπινο κορονοϊό σε σχέση με φυσιολογικά. Συζητείται, επίσης, ο ρόλος της ενζυμικής ανεπάρκειας σε χώρες και περιοχές με αυξημένο επιπολασμό, όπως Ισπανία, Ιταλία, Σαρδηνία, για την εξήγηση της σοβαρότητας COVID-19, καθώς και της θνησιμότητας. Αναφορές από το Ηνωμένο Βασίλειο και τις Ηνωμένες Πολιτείες δείχνουν αυξημένο αριθμό μολύνσεων COVID-19 μεταξύ μελών μειονοτικών ομάδων. Η ανεπάρκεια G-6-P-D μπορεί να παίζει ρόλο στη σοβαρότητα και θνησιμότητα σε αυτές τις ομάδες (Αφροαμερικανοί, Ασιάτες). Συζητείται και προτείνεται από τους ερευνητές έλεγχος ενζύμου πριν από τη χρήση φαρμάκων, όπως χλωροκίνη, υδροξυχλωροκίνη, σε τέτοιους ασθενείς (ο FDA δηλώνει ότι θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ανεπάρκεια G-6-P-D. Το CDC συζητά την υδροξυχλωροκίνη στις θεραπευτικές επιλογές για COVID-19, αλλά δεν συζητά τον έλεγχο για ανεπάρκεια G-6-P-D σε αυτό το πλαίσιο). Επιπλέον, μείωση του οξειδωτικού στρες, αυξάνοντας τα επίπεδα γλουταθειόνης, με τη χρήση συμπληρωμάτων (αντιξειδωτικά), είναι πιθανά η καλύτερη προσέγγιση για την προστασία των ευάλωτων ατόμων από Sars-Cov-2, σύμφωνα με τους συγγραφείς. Σε πρόσφατη μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με COVID-19, σε νοσοκομείο της Σαουδικής Αραβίας, βρέθηκε 80% των αγοριών και 36% των κοριτσιών με ανεπάρκεια G-6-P-D. Σε πρόσφατη μελέτη συζητείται επίσης ότι ο κίνδυνος αιμόλυσης και θρόμβωσης μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με ανεπάρκεια G-6-P-D και COVID-19 λοίμωξη.

Συμπεράσματα

Το ένζυμο αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης είναι απαραίτητο για επαρκή ανοσοαπόκριση. Τόσο η ανεπάρκεια G-6-P-D όσο και ο Sars-Cov-2 θέτουν σε κίνδυνο το αντιοξειδωτικό σύστημα μέσω των ίδιων διαδρομών.

Έτσι το εξελικτικό ανθελονοσιακό πλεονέκτημα της ανεπάρκειας της G-6-P-D μπορεί να είναι ένα μειονέκτημα έναντι του Sars-Cov-2. Η ανεπάρκεια G-6-P-D μπορεί να είναι χρήσιμος προγνωστικός παράγοντας για την εξέλιξη της COVID-19. Η θετική συσχέτιση μεταξύ ανεπάρκειας G-6-P-D και COVID-19 θα επιτρέψει τον εντοπισμό ενός υποσυνόλου ασθενών για τους οποίους η υποστηρικτική θεραπεία θα είναι κρίσιμη. Ορισμένες θεραπείες, όπως η υδροξυχλωροκίνη, μπορεί να αντενδείκνυνται σ’ αυτούς τους ασθενείς και μπορεί να προταθούν άλλες θεραπείες, όπως αντιοξειδωτικά, που μπορούν να είναι ευεργετικά. Τέλος, τέτοιες πληροφορίες είναι σημαντικές για άτομα με ανεπάρκεια G-6-P-D προκειμένου να καθοδηγήσουν τις αποφάσεις – ενέργειες για πρόληψη της COVID-19.