Ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού. Διαχείριση κινδύνου ασθενών με γονιδιακές παραλλαγές

Ένας περιεκτικός επιστημονικός οδηγός για την εγκυρότερη αντιμετώπιση των

περιπτώσεων του καρκίνου μαστού και ωοθηκών.

Στην πλειονότητά τους, τα περιστατικά του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών είναι σποραδικά, με μόλις το ~10-15% και ~15-25%, να έχουν κληρονομική βάση, αντίστοιχα. Υπολογίζεται ότι κατά προσέγγιση το 7% και 11% των περιστατικών του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών, αντίστοιχα, έχουν οικογενειακό ιστορικό. Η πλειονότητα των οικογενειών αυτών φέρουν παθογόνους παραλλαγές στα γονίδια BRCA1 & BRCA2. Ο γονιδιακός έλεγχος για τα γονίδια BRCΑ1 & BRCΑ2 δεν απευθύνεται στον γενικό πληθυσμό - τουλάχιστον όχι στην παρούσα χρονική στιγμή. Αντιθέτως, αφορά άτομα τα οποία έχουν διαγνωσθεί με καρκίνο του μαστού ή/ και ωοθηκών και πληρούν συγκεκριμένα κριτήρια, τα οποία ορίζονται βάσει της ηλικίας εμφάνισης της νόσου, του οικογενειακού ιστορικού, αλλά και της ιστοπαθολογίας του όγκου. Επιπρόσθετα, δύναται να αφορά και άτομα που είναι ασυμπτωματικά, αλλά έχουν ιδιαίτερα βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό. Τα άτομα αυτά, ιδανικά, παραπέμπονται σε εξειδικευμένο γενετιστή, όπου γίνεται η αναλυτική καταγραφή γενεαλογικού δένδρου της οικογένειας του ενδιαφερόμενου. Ο γονιδιακός έλεγχος είναι σημαντικός γιατί βοηθάει τον θεράποντα ιατρό να επιλέξει την κατάλληλη χειρουργική παρέμβαση, δύναται να βοηθήσει στη λήψη στοχεύουσας θεραπείας, ειδικά στη μεταστατική νόσο, αλλά και να ακολουθηθούν κατάλληλες ενέργειες μείωσης κινδύνου, τόσο σε συμπτωματικά όσο και σε ασυμπτωματικά άτομα, που φέρουν γονιδιακές παραλλαγές που προδιαθέτουν στον καρκίνο. H εξέταση του γονιδιακού ελέγχου γίνεται με μια απλή λήψη αίματος.

Τα άτομα που φέρουν μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 & BRCA2 έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού ή/ και ωοθηκών, συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό. Συνηθέστερα, οι διαγνώσεις αφορούν νεαρά άτομα (<50 ετών), ενώ ο διά βίου κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας μαστού υπολογίζεται ως ~70% μέχρι την ηλικία των 70 ετών. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 & BRCA2 δύναται να κληρονομηθούν τόσο από τη μητέρα όσο και από τον πατέρα, με την πιθανότητα μεταβίβασης από γονέα σε τέκνο να είναι 50%. Τα τελευταία χρόνια, ο γονιδιακός έλεγχος πραγματοποιείται μέσω της ανάλυσης πολλαπλών γονιδίων, πολυ-γονιδιακός έλεγχος (panel testing), συμπεριλαμβανομένων των BRCA1 & BRCA2, τα οποία σχετίζονται με την προδιάθεση κληρονομικών μορφών καρκίνου, όπως του μαστού, των ωοθηκών, του παχέος εντέρου, του στομάχου, του ενδομητρίου, του θυροειδούς, αλλά και άλλων. Ενδεικτικά, κάποια από αυτά τα γονίδια είναι τα ΑΤΜ, ΒARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, CDH1, CHEK2 , STK11, NF1.

Οι σημαντικότερες γονιδιακές παραλλαγές

Χρέος του χειρουργού, σε συνεργασία πάντα με τον γενετιστή, είναι η σωστή διαχείριση κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου μαστού, ωοθηκών ή άλλων κακοηθειών. Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες γραμμές του NCCN (National Comprehensive Cancer Network), έχουν δοθεί οδηγίες για τα γονίδια που προδιαθέτουν στον καρκίνο διαφορετική δυναμική ή διεισδυτικότητα, τα οποία αναλύονται ακολούθως:

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο BRCA1: σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γυναικείου καρκίνου του μαστού (~70% διά βίου κίνδυνος), με προδιάθεση στον τριπλά αρνητικό τύπο, αλλά και με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών (~40% διά βίου). Στους άνδρες, σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθειας του προστάτη.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο BRCA2: σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γυναικείου καρκίνου του μαστού (~70% διά βίου κίνδυνος), με προδιάθεση στον ορμονοεξαρτώμενο τύπο, αλλά και με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών (~20% διά βίου). Στους άνδρες, σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθειας του προστάτη, του παγκρέατος, ενώ διαφαίνεται και συσχέτιση με την ανάπτυξη μελανώματος.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο TP53, η οποία προδιαθέτει για το σύνδρομο Li Fraumeni. Παρά το γεγονός ότι ανιχνεύονται εξαιρετικά σπάνια, οι γυναίκες που είναι φορείς έχουν ιδιαίτερα υψηλά ποσοστά εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Παράλληλα, έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σαρκωμάτων των μαλακών μορίων, λευχαιμιών, όγκων εγκεφάλου, καρκινώματος φλοιού του επινεφριδίων, όγκων γεννητικών οργάνων, αλλά και άλλων κακοηθειών, οι οποίες δύναται να εμφανιστούν από την παιδική ηλικία. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό αποτελεί η πολύ νεαρή ηλικία εμφάνισης καρκίνου του μαστού, δηλαδή τα 20-35 έτη.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο CDH1, η οποία προδιαθέτει στον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γυναικείου καρκίνου του μαστού και συγκεκριμένα του λοβιακού τύπου, καθώς και καρκίνου στομάχου διάχυτου τύπου.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο PTEN, η οποία προδιαθέτει στο σύνδρομο COWDEN, το οποίο με τη σειρά του προδιαθέτει στον καρκίνο του μαστού, του ενδομητρίου και του θυρεοειδούς, αλλά συνδυάζεται με αμαρτωματώδεις πολύποδες του παχέος εντέρου.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο STK11, η οποία προδιαθέτει στο σύνδρομο Peutz-Jeghers, το οποίο χαρακτηρίζεται από αμαρτωματώδεις πολύποδες του γαστρεντερικού, μελάγχρωση της μελανίνης περιστοματικά, ενώ χαρακτηριστικές είναι οι επιπλοκές της πολυποδίασης, όπως η απόφραξη εντέρου σε παιδική ηλικία. Τα άτομα με το σύνδρομο Peutz-Jeghers έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης εντερικών, αλλά και εξω-εντερικών κακοηθειών, όπως του μαστού, του παγκρέατος, των ωοθηκών και των όρχεων.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο PALB2 (ή BRCA3), το οποίο προδιαθέτει στον καρκίνου του μαστού, ενώ αυξάνει ελάχιστα τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών, αλλά προδιαθέτει και στον καρκίνο του παγκρέατος.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο ΑΤΜ, το οποίο διπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παγκρέατος. Οι άνδρες που φέρουν παραλλαγές στο γονίδιο ATM έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη. Μεταλλάξεις του γονιδίου ATM σε ομοζυγωτία προκαλούν το σύνδρομο αταξία-τηλεαγγειεκτασία, το οποίο χαρακτηρίζεται από αταξία, διαταραχές ανοσοποιητικού και αυξημένη ροπή προς τις λοιμώξεις.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο CHEK2, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού 2-3 φορές, σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, και με προδιάθεση στον ορμονοεξαρτώμενο τύπο. Επίσης, παρατηρείται αυξημένος κίνδυνος για την ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου και του προστάτη.

➔ Παθογόνοι παραλλαγές στα γονίδια BRIP1, RAD51C και RAD51D, οι οποίες σχετίζονται με αύξηση στην ανάπτυξη γυναικείου καρκίνου του μαστού, με προδιάθεση στην τριπλά αρνητική νόσο, παρά την ανεπάρκεια των δεδομένων για τον ακριβή προσδιορισμό του κινδύνου. Παρ’ όλα αυτά, τα άτομα που φέρουν τις παραλλαγές αυτές υπολογίζεται ότι εμφανίζουν 8%-10% διά βίου κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών.

➔ Παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο NF1, η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, καθώς και κακοηθών όγκων των περιφερικών νεύρων, GISTs, αλλά και άλλων σπάνιων.

Οδηγίες διαχείρισης κινδύνου

Η διαχείριση των ατόμων που φέρουν παθογόνους παραλλαγές πραγματοποιείται κατά αντιστοιχία των αποτελεσμάτων του γονιδιακού ελέγχου.

➔ Για τις γυναίκες που φέρουν παθογόνους παραλλαγές στα γονίδια BRCA1 & BRCA2, προτείνεται επαγρύπνηση για τον μαστό, ξεκινώντας από την ηλικία των 18 ετών και κλινική εξέταση κάθε 6-12 μήνες, αρχίζοντας από τα 25 έτη. Η αξιολόγηση του μαστού σε γυναίκες ηλικίας 25-29 ετών προτείνεται μέσω ετήσιας μαγνητικής μαστών, με τη χρήση σκιαγραφικού ή μέσω μαστογραφίας με τομοσύνθεση, εξατομικεύοντας ανάλογα με το οικογενειακό ιστορικό. Αντίστοιχες είναι και οι συστάσεις για τις γυναίκες ηλικίας 30-75 ετών, εφόσον δεν έχουν προβεί σε χειρουργείο μείωσης κινδύνου, ακολούθως αναλυτικής συζήτησης και λαμβάνοντας υπόψη τον βαθμό προστασίας, τις επιλογές αποκατάστασης, αλλά και τους κινδύνους. Παράλληλα, σημαντικό ρόλο στις παραπάνω αποφάσεις παίζουν το οικογενειακό ιστορικό, ο κίνδυνος υπολειπόμενου καρκίνου μαστού, αλλά και το προσδόκιμο ζωής. Επιπρόσθετα, στις γυναίκες αυτές γίνεται σύσταση για σαλπιγγο-ωοθηκεκτομή, με στόχο τη μείωση κινδύνου, η οποία ιδανικά θα πραγματοποιηθεί μεταξύ των 35-40 ετών και ακολούθως της ολοκλήρωσης τεκνοποίησης. Η συμβουλευτική πρέπει να περιλαμβάνει συζήτηση για τις πιθανές επιθυμίες αναπαραγωγής, τη διαχείριση των συμπτωμάτων εμμηνόπαυσης, αλλά και τη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Οι γυναίκες που δεν επιθυμούν να υποβληθούν σε σαλπιγγο-ωθηκεκτομή οφείλουν να παρακολουθούνται με ενδοκολπικό υπέρηχο, συνδυασμένο με μέτρηση του δείκτη CA-125, αλλά με αμφίβολο όφελος στην πρώιμη διάγνωση.

➔ Για τις γυναίκες που φέρουν παθογόνους παραλλαγές στo γονίδιo TP53, προτείνεται αφύπνιση και ενημέρωση για τον μαστό από τα 18 έτη, καθώς και κλινική εξέταση μαστού κάθε 6-12 μήνες, ξεκινώντας από την ηλικία των 20 ετών. Η παρακολούθηση περιλαμβάνει ετήσια μαγνητική μαστών με σκιαγραφικό σε ηλικίες 20-35 ετών, καθώς και συζήτηση για επιλογές μείωσης κινδύνου, συμπεριλαμβάνοντας τις δυνατότητες, καθώς και τους κινδύνους. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στην οποιαδήποτε μορφή ακτινοβόλησης στους ασθενείς αυτούς, καθώς ελλοχεύει μεγάλος κίνδυνος ανάπτυξης όγκων μαλακών μορίων στα σημεία της ακτινοβόλησης. Τέλος, η διαχείριση κινδύνου για την εμφάνιση άλλων μορφών καρκίνου στους ασθενείς αυτούς οφείλει να περιλαμβάνει σειρά απεικονιστικών και κλινικών εξετάσεων, με την ετήσια μαγνητική όλου του σώματος και του εγκεφάλου να είναι η μέθοδος εκλογής.

➔ Για τις γυναίκες που φέρουν παθογόνους παραλλαγές στo γονίδιo CDH1, συνίσταται ετήσια μαστογραφία με τομοσύνθεση και πιθανή χρήση μαγνητικής μαστών με σκιαγραφικό, ξεκινώντας από την ηλικία των 30 ετών. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη σύσταση μαστεκτομής και σε κάθε περίπτωση η διαχείριση πρέπει να βασίζεται στο οικογενειακό ιστορικό.

➔ Για τις γυναίκες που φέρουν παθογόνους παραλλαγές στo γονίδιo PTEN, συνίσταται αφύπνιση για τον μαστό, από την ηλικία των 18 ετών, και κλινική εξέταση μαστού κάθε 6 12 μήνες, ξεκινώντας από την ηλικία των 25 ετών. Επίσης, είναι σημαντικό να προτείνεται η δυνατότητα μείωσης κινδύνου μέσω χειρουργικών παρεμβάσεων ή εναλλακτικά ετήσια μαστογραφία, με πιθανή τη χρήση τομοσύνθεσης και μαγνητικής μαστών με σκιαγραφικό, ξεκινώντας από την ηλικία των 30-35 ετών. Παράλληλα, προτείνεται η συζήτηση για τη δυνατότητα υστερεκτομής για τη διαχείριση κινδύνου του καρκίνου του ενδομητρίου, ακολούθως της ολοκλήρωσης τεκνοποίησης.

➔ Για τις γυναίκες που φέρουν παθογόνους παραλλαγές στo γονίδιo STK11, η παρακολούθηση για τον καρκίνο του μαστού γίνεται βάσει των κατευθυντήριων οδηγιών για τις γυναίκες υψηλού κινδύνου, αλλά και με βάση το οικογενειακό ιστορικό, ενώ τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για τη σύσταση προληπτικής μαστεκτομής.

➔ Για τις γυναίκες που φέρουν παθογόνους παραλλαγές στο γονίδιo PALB2, συνίσταται μαστογραφία και μαγνητική μαστών με πιθανή τη χρήση τομοσύνθεσης εναλλάξ, με έναρξη στα 30 έτη, καθώς και συζήτηση πιθανής επιλογής μαστεκτομής μείωσης κινδύνου. Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, δεν προτείνεται η διενέργεια σαλπιγγο-ωοθηκεκτομής, αλλά προτείνεται διαχείριση βάσει του οικογενειακού ιστορικού.

➔ Για τις γυναίκες που φέρουν παθογόνους παραλλαγές στα γονίδια ATM και CHEΚ2, η διαχείριση του κινδύνου για τον μαστό περιλαμβάνει ετήσια μαστογραφία με πιθανή τη χρήση τομοσύνθεσης, καθώς και μαγνητική μαστών με σκιαγραφικό, με έναρξη στην ηλικία των 40 ετών. Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία και τον διά βίου κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθειας, δεν συστήνονται χειρουργικές παρεμβάσεις.

➔ Για τις γυναίκες που φέρουν παθογόνους παραλλαγές στα γονίδια BRIP1, RAD51C και RAD51D, συστήνεται σαλπιγγο-ωοθηκεκτομή σε ηλικία 45-50 ετών, ενώ δεν υπάρχει κάποια συγκεκριμένη οδηγία για τη διαχείριση του μαστού.

➔ Για τις γυναίκες με παθογόνους παραλλαγές του γονιδίου NF1, συνιστάται μαστογραφία με πιθανή τη χρήση τομοσύνθεσης, με έναρξη την ηλικία των 30 ετών, με ενδεχόμενη την ένταξη της μαγνητικής μαστών με σκιαγραφικό από την ηλικία των 30 ετών. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για σύσταση μείωσης κινδύνου μέσω χειρουργικών παρεμβάσεων, με τη διαχείριση να προτείνει εξατομίκευση βάσει του οικογενειακού ιστορικού.

Με την πληροφορία που προκύπτει από τους γονιδιακούς ελέγχους να είναι συνεχιζόμενα αυξανόμενη, αλλά και αναγκαία για την προσωποποιημένη κλινική διαχείριση των ασθενών, η δημιουργία διεπιστημονικών ομάδων είναι απαραίτητη για την ολιστική προσέγγιση στη διαχείριση κινδύνου του καρκίνου του μαστού.