Θρομβοφιλία - Μία ύπουλη απειλή

Αικατερίνη Φοίφα
Αιματολόγος, Τμήμα Αιμοδοσίας Πήξης & Αιμόστασης ΙΑΣΩ

Ο όρος θρομβοφιλία προέρχεται από τις ελληνικές λέξεις θρόμβος και φιλία. Σημαίνει τάση δημιουργίας θρόμβου και αποτελεί μία αόριστη προδιάθεση για θρόμβωση, κάτω από ορισμένες συνθήκες.

Η κληρονομική θρομβοφιλία αναφέρεται σε ορισμένες ανωμαλίες (ποσοτικές ή ποιοτικές) των φυσικών αντιθρομβωτικών ή παραγόντων πήξης, οι οποίες μεταφέρονται με τα γονίδια στις επόμενες γενιές καθέτως και υπακούν στους νόμους φυσικής επιλογής και εξέλιξης. Τώρα, γνωρίζουμε λίγους από αυτούς τους παράγοντες και τα γονίδιά τους έχουν χαρτογραφηθεί.

Όλα ξεκίνησαν στα μέσα της δεκαετίας του ’70 με την παρατήρηση ότι, στα μεγάλα αεροπορικά ταξίδια είχε αυξηθεί το ποσοστό των ταξιδιωτών που παρουσίαζαν «θρόμβωση». Το είπαν «σύνδρομο οικονομικής θέσης». Οι αεροπορικές εταιρείες αφαίρεσαν μία σειρά καθισμάτων, ώστε να υπάρχει περισσότερος χώρος και άρχισε η συστηματική έρευνα. Πρώτα απομονώθηκαν τα ενδογενή αντιπηκτικά, Protein “S”, από την πόλη Seattle της Αμερικής, η Protein “C” και η Αντιθρομβίνη ΙΙΙ. Συγχρόνως, παρατηρείται μία αντίσταση από τον παράγοντα V στην πρωτεΐνη C. Το 1983 στην πόλη Leiden της Ολλανδίας απομονώνουν τη μετάλλαξη του παράγοντα, γνωστή και ως Factor V Leiden. Από εκεί και πέρα άνοιξε ο δρόμος και για τις υπόλοιπες. Γίνονται και συνεχίζονται μεγάλες μελέτες για τις θρομβώσεις και τις διαταραχές πήξης. Οι θρομβοφιλικές διαταραχές δεν είναι ασθένειες, αλλά προδιαθεσιακές συνθήκες που ευνοούν τις θρομβώσεις. Είναι δυνατόν να προσδιοριστούν παράγοντες κινδύνου, όπως μόνιμοι και παροδικοί. Συχνά, τα θρομβοεμβολικά επεισόδια ευνοούνται από πρόσθετους παράγοντες, όπως η λήψη οιστρογόνων ή η ακινησία.

Αν και η συστηματική προφύλαξη για θρομβοεμβολισμό έχει μειώσει τα ποσοστά τα τελευταία 15 χρόνια, παραμένουν ακόμα πολύ υψηλά.

Η επίπτωση στο δυτικό κόσμο είναι 1/1.000 κατοίκους/έτος και η θνησιμότητα των ασθενών με Π.Ε. παραμένει σήμερα ιδιαίτερα υψηλή ≈ 15%, λόγω του αθόρυβου της επιπλοκής και της ασαφούς κλινικής εικόνας. Λαμβάνοντας υπόψη το ρόλο των προδιαθεσικών παραγόντων στα ΘΕ επεισόδια, είναι σαφές ότι πρέπει να προσδιοριστούν οι συνθήκες για το screening των ατόμων σε κίνδυνο.

1. Ηλικία 1ου επεισοδίου < 50 ετών

• Ιδιοπαθής θρομβοεμβολισμός
• Επαναλαμβανόμενες επί πολύ ΘΦ
• Θρόμβοι σε όχι συνήθεις θέσεις
• Ασυμπτωματικά άτομα, αλλά με οικογενειακό ιστορικό θετικό για ΘΕ
• Συγγενείς α’ βαθμού ασθενών με θρομβοφιλία
• Σχέση θρόμβωσης / αποβολής
• Δερματική νέκρωση υπό p.o.s. αντιπηκτικά
• Κεραυνοβόλος νεογνική πορφύρα
  

2. Σκοπός των εργαστηριακών ελέγχων είναι ο προσεκτικός προσδιορισμός ενός ή περισσοτέρων θρομβοφιλικών παραγόντων στα άτομα που έχουν ενδείξεις. Μέχρι τώρα δεν υπάρχουν απλές εξετάσεις με χαμηλό κόστος που να επιβεβαιώνουν ή να αποκλείουν τη διαγνωστική υποψία. Κατ’ επέκταση, ο έλεγχος των θρομβοφιλικών διαταραχών προβλέπει την εκτέλεση αρκετών εξετάσεων, πολύπλοκων και ακριβών.

Οι γνωστοί γόνοι σήμερα, που εμπλέκονται σε θρομβώσεις, είναι αυτοί που αφορούν:

• FV
• F II
• MTHFR
• β-ινωδογόνο
• ΡΑΙ
• ΗΡΑ
• APOE
• ACE
• FXIII

Οι καθ’ έξιν αποβολές είναι ένα όχι σπάνιο συμβάν. Ενώ ως παράγοντες θεωρούνται οι ανοσολογικές, ορμονικές ή χρωμοσωμικές αλλοιώσεις, μελέτες προσανατολίζονται προς μία καινούρια κατεύθυνση: γενετικές διαταραχές παραγόντων πήξης.

Είναι αξιοσημείωτο να αναφερθεί ότι ένας στους επτά Έλληνες πάσχει από θρομβοφιλία, χωρίς να υπάρχουν προειδοποιητικά σημεία και η κατάσταση αυτή, εκτός της κυήσεως, μπορεί να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα υγείας, όπως φλεβική θρόμβωση, αγγειακό εγκεφαλικό ή καρδιακό επεισόδιο, σε σχέση πάντα με επιβαρυντικούς παράγοντες, όπως παχυσαρκία, κάπνισμα κ.λ.π. Συνηθέστερα αίτια θρομβοφιλίας αποτελούν η γενετική μεταλλαγή του γονιδίου του παράγοντα V Leiden, η μεταλλαγή του γονιδίου της προθρομβίνης, η ομόζυγη μεταλλαγή του γονιδίου MTHFR που προκαλεί ήπια υπερομοκυστειναιμία, καθώς και η επίκτητη αντίσταση στην APC, χωρίς τον FV Leiden.

Από τη 12η εβδομάδα κυήσεως αυξάνονται φυσιολογικά τα επίπεδα των παραγόντων πήξεως VII, VIII, X και ινωδογόνου. Η αύξηση αυτή δεν αντιρροπείται από την αύξηση των αντιπηκτικών παραγόντων (αντιθρομβίνη ΙΙΙ και πρωτεΐνες S και C). Διαταράσσεται, επίσης, η ινωδολυτική λειτουργία και αυξάνονται προοδευτικά τα επίπεδα του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 1 (PAI-1) και 2 (PAI-2). Ο PAI-1 παράγεται από τα κύτταρα του ενδοθηλίου και αναστέλλει την απελευθέρωση του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου. Ο PAI-2 παράγεται από την τροφοβλάστη και συμμετέχει στην ανάπτυξη του πλακούντα.

Επίσης, παρατηρείται ενεργοποίηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, γεγονός, που ευοδώνει την υπερπηκτικότητα κατά τη διάρκεια της κυήσεως.

Κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής κύησης, η αιμόσταση υφίσταται σημαντικές αλλοιώσεις με ιδιαίτερη αύξηση του πλασματικού όγκου (2.500 ml – 4.000 ml), στο οποίο βρίσκονται τα κυτταρικά στοιχεία (ερυθρά και λευκά) και τα οποία έχουν πιο περιορισμένη αύξηση ~ 30%. Αυτό ονομάζεται αιμαρραίωση της κύησης.

Η αύξηση του πλάσματος δημιουργεί αύξηση της συγκέντρωσης των παραγόντων «κλειδιά» της πήξης και συγχρόνως προκαλεί μείωση της λειτουργίας του ινωδολυτικού συστήματος και των φυσικών αναστολέων.

Αυτές οι αλλοιώσεις που ευνοούν την αιμόσταση την ώρα του τοκετού και της αποκόλλησης του πλακούντα, δημιουργούν ένα προθρομβωτικό στάδιο.

Η υπερπηξία της κύησης δημιουργείται από μία προοδευτική αύξηση των παραγόντων:

• Ινωδογόνο
• F VII, VIII, X, XII
• Αg του F von Willebrand, οι οποίοι 3 μήνες μετά τον τοκετό επανέρχονται σε φυσιολογικά επίπεδα
• Μείωση των επιπέδων της πρωτεΐνης C και του συνενζύμου S
• Έχει περιγραφεί παροδική παρουσία αυξημένης αντίστασης στην πρωτεΐνη C (APC RESISTANCE) στο 2ο και 3ο τρίμηνο
• Κατά μερικούς είναι συνάρτηση της μεταβολής των παραγόντων VIII, V και της πρωτεΐνης S
• Επανέρχεται στα φυσιολογικά κατά τη λοχεία.

Οι φυσιολογικές αυτές αλλαγές περιορίζουν την απώλεια αίματος κατά τον τοκετό και την υστεροτοκία. Ωστόσο, συμβάλλουν παράλληλα και στην αύξηση του κινδύνου φλεβικής θρόμβωσης, σε γυναίκες με θρομβοφιλία. Ως γνωστόν, η ανάπτυξη του πλακούντα αποτελεί συνέχεια της διείσδυσης στο τοίχωμα της μήτρας της συγκυτιοτροφοβλάστης και επισυμβαίνει από την 8η έως την 10η εβδομάδα κυήσεως. Εάν, λοιπόν, κατά τη χρονική περίοδο του φαινομένου αυτού της πλακουντοποίησης συμβεί θρόμβωση στα τριχοειδή αγγεία, που εξασφαλίζουν την εμβρυο-μητρική κυκλοφορία, είναι προφανές ότι η αποκοπή της αιμάτωσης θα προκαλέσει εμβρυικό θάνατο (παλίνδρομος κύηση). Εφόσον δεν συμβεί το ανωτέρω, οι κίνδυνοι για τη μητέρα και το έμβρυο δεν εκλείπουν.

Κατά τη διάρκεια της κυήσεως αργότερα μπορεί να επισυμβούν:

• Ενδομήτριος καθυστέρηση ανάπτυξης του εμβρύου (IUGR)
• Αποκόλληση πλακούντα
• Θρομβοφλεβίτιδα
• Ολιγάμνιο (ελαττωμένο αμνιακό υγρό)
• Ανεξήγητος ενδομήτριος θάνατος του εμβρύου
• Σοβαρή προεκλαμψία της μητέρας

Όπως, λοιπόν, αναδεικνύεται από τη σύντομη αυτή αναφορά στην θρομβοφιλία, είναι ευνόητο ότι αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου κατά την κύηση, τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο. Συνεπώς, χρήζει ιδιαίτερης προσοχής.

Τόσο από την πλευρά των Μαιευτήρων όσο και από την πλευρά των νέων γονέων, στο επίπεδο βέβαια της συμμόρφωσης στις υποδείξεις των ιατρών, διότι η έγκαιρη διάγνωση της ύπουλης αυτής κατάστασης μπορεί να αντιμετωπισθεί αποτελεσματικά με τη λήψη από πλευράς της μητέρας αντιπηκτικής αγωγής, είτε υπό μορφή ασπιρίνης, είτε υπό μορφή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνης.

Οποιοδήποτε από τα παρακάτω μπορεί να προκαλέσει μεγάλα ερωτηματικά.

• Ένας ανεξήγητος εμβρυϊκός θάνατος μετά τη 10η εβδομάδα κύησης
• Μία προεκλαμψία ή ανεπάρκεια πλακούντα που συμβαίνει πριν τις 34 εβδομάδες
• Ένας προηγούμενος ενδομήτριος θάνατος
• Ένα ή περισσότερα επιβεβαιωμένα επεισόδια φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης

Γίνεται κατανοητό ότι η αιτιολογική διερεύνηση των καθ’ έξιν αποβολών από τον αιματολόγο που μπορεί να διερευνήσει πλήρως τη λειτουργική και γονιδιακή πλευρά της αιμόστασης, μπορεί να οδηγήσει σε αποτελεσματική κύηση.